Az évszázad legnagyobb biotechnológiai felfedezésének nevezik. Az egyik vállalat pedig azt állítja, hogy a legnagyobb piaci kapitalizációjú biotechnológia erre a nagy áttörésre összpontosított.
A felfedezés, amelyre utalok, az CRISPR génszerkesztés . Csak három biotechnológia szakosodott a DNS módosításának erre a megközelítésére. CRISPR Therapeutics (NASDAQ:CRSP), Kiadott gyógyszerek (NASDAQ: EDIT), és Intellia Therapeutics (NASDAQ: NTLA). A legnagyobb piaci kapitalizációjú biotechnológia a CRISPR Therapeutics.
| Cégnév | CRISPR Therapeutics |
| Ketyegő | CRSP |
| Piaci kapitalizáció* | 3 milliárd dollár |
| Aktuális részvényárfolyam* | 65,05 USD |
| Éves visszaküldés* | 177,3% |
*2018. július 12-i állapot. Adatforrás: Yahoo! Pénzügy, YCharts.
Hogyan emelkedett a biotechnológia a CRISPR génszerkesztő világának csúcsára? Íme a CRISPR Therapeutics története és pörgős teljesítménye.
A kép forrása: Getty Images.
Mit csinál a CRISPR Therapeutics?
A CRISPR Therapeutics egy olyan biotechnológia, amely a súlyos betegségek terápiáinak fejlesztésére összpontosít, kevés vagy semmilyen hatékony kezeléssel. A vállalat célja nem csupán ezeknek a betegségeknek a kezelése; A CRISPR Therapeutics célja a betegségek tényleges gyógyítása a CRISPR-Cas9 génszerkesztési módszerrel.
Mi az a CRISPR?
A CRISPR Therapeutics történetének megértéséhez először meg kell értenie a névadó génszerkesztési technikájának alapjait. A CRISPR a Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats rövidítése. Az ismétlődések a DNS ismétlődő szakaszai, amelyek az élő szervezetek létrehozásához szükséges genetikai utasításokat tartalmazzák. A palindrom azt jelenti, hogy ugyanúgy lehet olvasni előre és hátra – mint például a „madam” szó. A DNS-szekvencia ezen rövid palindrom ismétlődéseit spacer DNS szakaszok választják el, amely DNS egy olyan típusú, amely nem tartalmaz építőfehérjéket kódoló DNS-t.
Bár a CRISPR-eket először 1987-ben fedezték fel baktériumokban, néhány évtizedbe telt, mire kiderült, hogy felhasználhatók DNS módosítására. A legrégebbi génszerkesztési technika, cink ujj nukleáz (ZFN) technológia , az 1990-es években fejlesztették ki. A ZFN-t egy hasonló, transzkripciós aktivátorszerű effektor-nukleáz (TALEN) néven ismert módszer követte 2009-ben.
2010-re a tudósok tudták, hogy a baktériumok önvédelmi mechanizmusként képesek a CRISPR-Cas9 segítségével levágni a támadó vírusok DNS-ét. A Cas9-et irányító RNS (ribonukleinsav) irányította a vírus specifikusan megcélzott DNS-szekvenciáira. A nagy áttörést azonban 2012-ben a tudományos publikációk jelentették, amelyek kimutatták, hogy a CRISPR-Cas9-et a kutatók felhasználhatják gének szerkesztésére.
A CRISPR-Cas9-et a kifejlesztendő génszerkesztés legígéretesebb módszerének nevezték. Előnyei között szerepelt a többi megközelítésnél lényegesen alacsonyabb költségek és a könnyű használhatóság.
A CRISPR-Cas9 használatának három úttörője Emmanuelle Charpentier, Jennifer Doudna és Feng Zhang volt. Doudna és Zhang segítette az Editas Medicine elindítását 2013-ban , de Doudna a következő évben otthagyta és csatlakozott az Intellia Therapeuticshoz. Charpentier más utat választott.
A CRISPR Therapeutics kezdeti napjai
2013. október 31-én Emmanuelle Charpentier, Rodger Novak és Shaun Foy új svájci vállalatot alapított, az Inception Genomics AG-t. Charpentier évekkel korábban Novakkal dolgozott, miközben mindketten posztdoktori kutatást végeztek a Rockefeller Egyetemen. Foy, a kockázati tőkebefektető, Novak régi barátja volt. Az új cég 2014 áprilisában CRISPR Therapeuticsra változtatta a nevét, tisztelegve a génszerkesztési megközelítés előtt, amelyet Charpentier segített felfedezni.
A CRISPR Therapeutics egyik első lépése a Charpentier által kért szabadalmak engedélyezése volt. A következő nagy lépés a kis biotechnológia számára az volt, hogy további pénzt szerezzenek. Ezt 2014 áprilisában tudta megtenni, a A sorozatú befektetés 25 millió dollárt a Versant Ventures kockázatitőke-társaságtól.
Míg a CRISPR Therapeutics gyökerei Svájcban voltak – vezérigazgatójával, Rodger Novakkal együtt –, hamarosan világossá vált, hogy a vállalatnak meg kell alapítania az Egyesült Államokban működő tevékenységét. 2015 áprilisában a CRISPR Therapeutics bejelentette, hogy felvette Bill Lundberget Alexion Pharmaceuticals hogy vezesse egy kutatási és fejlesztési központ létrehozását Cambridge-ben, Mass.
Ugyanebben a hónapban a cég újabb finanszírozási kört hajtott végre. A CRISPR Therapeutics 64 millió dollárt gyűjtött össze több kockázati tőke cégtől és egy nagy biotechnológiától, Celgene .
Partnerek felvétele
Noha a Celgene a CRISPR Therapeutics kulcsfontosságú befektetője volt, a két vállalat nem kötött fejlesztési partnerséget. Nem kellett azonban sok idő, hogy mások érdeklődést fejezzenek ki.
2015 októberében a CRISPR Therapeutics és Vertex Pharmaceuticals (NASDAQ: VRTX)együttműködést jelentett be génszerkesztő terápiák kifejlesztésére. A biotechnológusok kijelentették, hogy kezdetben a CRISPR-Cas9 alkalmazására összpontosítanak a cisztás fibrózis és a sarlósejtes betegség kezelésére. A CRISPR Therapeutics 105 millió dollárt kapott előre az ügylet részeként, amely 75 millió dollár készpénzből és a Vertex 30 millió dolláros részvénybefektetéséből állt.
Kevesebb mint két hónappal később a CRISPR Therapeutics és Bayer (NASDAQOTH: BAYRY)beleegyezett egy vegyes vállalat létrehozásába, amely a CRISPR-Cas9 génszerkesztést és a Bayer fehérjemérnöki szakértelmét használja a genetikai betegségek megcélzására. A később Casebia Therapeutics névre keresztelt közös vállalkozás középpontjában a vérbetegségek, a vakság és a veleszületett szívbetegségek kezelése állna. A Bayer a megállapodás részeként kisebbségi részesedést is szerzett a CRISPR Therapeuticsban.
A CRISPR Therapeutics nemcsak nagyobb partnereket keresett. 2016 júniusában a vállalat bejelentette, hogy együttműködik a magántulajdonban lévő Anagenesis Biotechnologies vállalattal, és engedélyezi a kis biotech Paraxial Mesoderm Multipotent Cells (P2MC) technológiáját emberi izombetegségek, különösen a Duchenne-i izomdisztrófia sejtterápiás kezelésére.
Kezdeti nyilvános ajánlattétel
Az Editas Medicine és az Intellia Therapeutics 2016 első felében kezdeti nyilvános ajánlattétellel (IPO) csatlakozott a nyilvános piacokhoz. A CRISPR Therapeutics nem akart túlságosan lemaradni elsődleges riválisai mögött.
2016 októberében a CRISPR Therapeutics bejelentette, hogy IPO-ját részvényenként 14 dollárra árazza. Néhány héten belül a biotechnológiai részvények jelentősen megemelkedtek – ez a kezdete volt annak, ami nagyon jó út lenne a befektetők számára. 2016 végére a CRISPR Therapeutics részvényeinek árfolyama közel 44%-ot emelkedett.
A CRISPR Therapeutics készletteljesítménye
2016-ban és 2017 nagy részében a biotechnológia történelmi árai részvényenként 14 dollár és részvényenként 24 dollár között ingadoztak. Amint az alábbi diagram is mutatja, a CRISPR Therapeutics részvényei 2018-ban kezdtek igazán fellendülni.
Ez a gyors emelkedés elsősorban a 2017 végi jó híreknek köszönhető. 2017. december 7-én a CRISPR Therapeutics bejelentette, hogy benyújtotta klinikai vizsgálati kérelem (CTA) génszerkesztő terápia CTX001 ritka genetikai vérbetegség béta-talaszémia kezelésében. A kezdéshez a CTA jóváhagyása szükséges fázisú klinikai vizsgálat egy új terápia Európában.
amikor a befektetők árut vásárolnak, úgy vélik
Néhány nappal a CTA benyújtása után a CRISPR Therapeutics pozitív adatokat mutatott be a CTX001 preklinikai adataiból a béta-talaszémia és a sarlósejtes betegség kezelésében az American Society of Hematology (ASH) éves találkozóján. A biotechnológia sikeresen szerkesztette a géneket, hogy magas szintű magzati hemoglobint termeljen. Mind a béta-talaszémiát, mind a sarlósejtes betegséget a HBB gén mutációi okozzák, amely utasításokat ad a béta-globin, a hemoglobin egyik összetevőjének előállításához.
A CTX001-re vonatkozó ígéret miatt a Vertex 2017. december 12-én bejelentette, hogy a génterápiát választotta ki elsőként a két cég meglévő együttműködési megállapodása alapján. Nem sokkal ezután a CRISPR Therapeutics és a Vertex engedélyt kapott az Európai Gyógyszerügynökségtől, hogy 2018 második felében megkezdjék az első, 1/2 fázisú klinikai vizsgálatot, amely a CTX001-et értékeli a transzfúziófüggő béta-thalassemia kezelésében.
Kihívások és viták
A CRISPR Therapeutics útja során minden bizonnyal volt néhány buktató. A biotechnológia számára az egyik legnagyobb kihívás a CRISPR-Cas9 szellemi tulajdonjogaihoz kapcsolódik.
Ne feledje, hogy 2012-ben három tudós volt az úttörő a CRISPR-Cas9 génszerkesztési kutatásban. A Kaliforniai Berkley Egyetem (UCB), a Bécsi Egyetem és Emmanuelle Charpentier Charpentier és Jennifer Doudna kutatásai alapján kért szabadalmat. A Broad Institute, a Harvard Egyetem és a Massachusetts Institute of Technology (MIT) szabadalmakat kért elsősorban Feng Zhang által végzett kutatások alapján.
A CRISPR Therapeutics és az Intellia Therapeutics az UCB csoporttal szövetkezett. Az Editas Medicine a CRISPR szabadalmait a Broad Institute koalíciótól engedélyezte. Ahogy az várható volt, a potenciálisan dollármilliárdokkal a két fél végül a szellemi tulajdonjogokért küzdött.
2017 februárjában véget ért az első szabadalmi csata. Az Egyesült Államok Szabadalmi és Védjegyhivatala (USPTO) kimondta, hogy a Broad Institute CRISPR-Cas9 szabadalmai nem zavarják az UCB szabadalmi kérelmeit. Ezt a CRISPR Therapeutics és szövetségesei számára jelentős visszalépésnek tekintették. A CRISPR-Cas9 szabadalmak körüli háború azonban még nem ért véget. Az UCB egy szövetségi fellebbviteli bíróság elé vitte az ügyet.
Számos egyéb vita is felmerült a CRISPR-Cas9 biztonságosságával és hatékonyságával kapcsolatban. A tudományos folyóirat Természeti módszerek 2017 májusában publikált egy tanulmányt, amely szerint a génszerkesztési technika alkalmazása nagyszámú váratlan mutációt eredményezhet.
Erről a kérdésről azonban végül bebizonyosodott, hogy a semmiért sok lárma. 2018 márciusában az eredeti tanulmány szerzői visszavonást adtak ki, és hibajavítást tettek közzé. Első megállapításaik tévesek voltak. A CRISPR-Cas9 valójában képes volt precízen szerkeszteni a DNS-t anélkül, hogy célponton kívüli mutációkat okozna.
De mielőtt ezt az ügyet tisztázták volna, egy másik is felmerült. 2018 januárjában publikáltak egy tanulmányt a bioRxiv tudományos weboldalon, amely azt sugallta, hogy az emberek immunválaszt kaphatnak a Cas9-re, ami befolyásolja a CRISPR-Cas9 működését.
A probléma az, hogy a CRISPR-Cas9 egy védekező mechanizmus, amelyet olyan baktériumok használnak, amelyek az emberiség történelmének nagy részében megfertőzték az embereket. Az évek során az emberek immunválaszt alakítottak ki ezekkel a baktériumokkal szemben. Bár a jelentésben szereplő elemzés hatására kezdetben a CRISPR Therapeutics és társai részvényei csökkentek, viszonylag gyorsan fellendültek.
Egyrészt a kutatás nem bizonyította, hogy a CRISPR-Cas9 ne lenne hatékony. Ennél is fontosabb, hogy számos lehetséges megoldás létezik, még akkor is, ha az immunválasz problémái vannak. Ahogy Matthew Porteus, a CRISPR Therapeutics egyik tudományos alapítója mondta a Gizmodonak adott interjújában 'Ez nem útlezárás. Szerintem ez egy ütés.
A CRISPR-Cas9-hez kapcsolódó talán legsúlyosabb probléma azonban az, hogy a génszerkesztési módszer rákot okozhat. 2018 júniusában két cikk jelent meg Természetgyógyászat kimutatták, hogy a CRISPR-Cas9 hatékonyabban működik azokban a sejtekben, amelyekben mutációk vannak a p53 génben. Ebben az aggasztó, hogy a p53 génmutációt tartalmazó sejteket több ráktípus magasabb kockázatával is összefüggésbe hozták.
A kutatás csak akkor azonosította a p53 problémát, amikor a CRISPR-Cas9-et génkorrekcióra használták, ami magában foglalja egy DNS-szekvencia törlését és új szekvenciával való helyettesítését. A jó hír a CRISPR Therapeutics számára, hogy vezető jelöltje, a CTX001 egy másik megközelítést alkalmaz, az úgynevezett génzavart, amely csak egy DNS-szekvencia törlésével jár.
Vannak azonban potenciálisan rossz hírek is a biotechnológia számára. A CRISPR Therapeutics számos jelöltje génkorrekcióra támaszkodik. Az is lehetséges, hogy több kutatás feltárhatja a génzavarral kapcsolatos potenciális biztonsági problémákat .
mi történik, ha a diákhitelek nem fizetnek
Mi következik a CRISPR Therapeutics számára?
A CRISPR Therapeutics számára jelenleg a legsürgetőbb probléma az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által felvetett kérdések megválaszolása a CTX001 sarlósejtes betegség kezelésében végzett 1. fázisú klinikai vizsgálatának megkezdésére vonatkozó alkalmazásával kapcsolatban. 2018. május 30-án a CRISPR Therapeutics és a Vertex bejelentette, hogy az FDA klinikai felfüggesztést helyezett kilátásba a génszerkesztő jelölt esetében az Investigational New Drug Application (IND) alkalmazásában.
Jelenleg nincs ok arra gyanakodni, hogy az FDA kérdéseit ne lehetne kielégítően megválaszolni. A CTX001 európai klinikai vizsgálata a béta-talaszémia kezelésében a tervek szerint még ebben az évben elkezdődik.
A CTX001-re vonatkozó európai és egyesült államokbeli klinikai vizsgálatok előrehaladása a legfontosabb tényezők, amelyek a CRISPR Therapeutics állományát mozgatják. A folyamatban lévő szabadalmi pereskedés azonban egy másik lehetséges katalizátor, amely pozitív vagy negatív lehet.
Ezenkívül a CRISPR Therapeutics más kutatásokat is folytat. Az alábbiakban a biotechnológiai csővezeték jelöltek teljes listája található.
| Program | Génszerkesztési megközelítés | Állapot | Partner |
|---|---|---|---|
| CTX001: Béta-talaszémia | Ex vivo zavar | 1/2 fázisú vizsgálat 2018 második felében | Csúcs |
| CTX001: Sarlósejtes betegség | Ex vivo zavar | IND az FDA klinikai visszatartásában | Csúcs |
| Hurler-szindróma (más néven I-es típusú mukopoliszacharidózis vagy MPS I) | Ex vivo korrekció | Preklinikai kutatás | Egyik sem |
| Súlyos kombinált immunhiány (SCID) | Ex vivo korrekció | Preklinikai kutatás | Bayer |
| CTX110: CD-19 pozitív rosszindulatú daganatok | Ex vivo korrekció és megzavarás | A tervezett IND bejelentés 2018 végéig | Egyik sem |
| CTX120: Anti-BCMA (B-sejt érési antigén) allogén kiméra antigén receptor T-sejt (CAR-T) | Ex vivo korrekció és megzavarás | Preklinikai kutatás | Egyik sem |
| CTX130: Anti-CD70 allogén kiméra antigén receptor T-sejt (CAR-T) | Ex vivo korrekció és megzavarás | Preklinikai kutatás | Egyik sem |
| Glikogén tárolási betegség Ia (GSD Ia) | In vivo korrekció | Preklinikai kutatás | Egyik sem |
| Vérzékenység | In vivo korrekció | Preklinikai kutatás | Bayer |
| Duchenne izomdisztrófia (DMD) | In vivo zavarás | Preklinikai kutatás | Egyik sem |
| Cisztás fibrózis | In vivo korrekció | Preklinikai kutatás | Csúcs |
Adatforrás: CRISPR Therapeutics.
A CRISPR Therapeutics folyamatával kapcsolatban számos kulcsfontosságú dologra figyelni kell. A legfontosabb, hogy a vállalat összes jelöltje nagyon korai szakaszban van. Egyik sem jutott még el a klinikai tesztelésig, bár a CTX001-nek még ebben az évben meg kell tennie.
Az egyes programoknál alkalmazott génszerkesztési megközelítés is jelentős. Azok a programok, amelyek ex vivo (testen kívüli) CRISPR-Cas9 génszerkesztést használnak, nem szembesülnek potenciális immunválasz-problémákkal, mint az in vivo (testen belüli) programok. Mivel a DNS-szekvenciák a testen kívül változnak, nincs olyan immunrendszer, amely potenciálisan befolyásolná a CRISPR-Cas9 működését. Ezenkívül a génzavart alkalmazó programok potenciálisan nem növelhetik a rák kockázatát – legalábbis a jelenleg rendelkezésre álló kutatások alapján.
A CRISPR Therapeutics programjainak csaknem fele nagy partnerrel segíti a fejlesztést. Ez rendkívül fontos egy kis biotechnológia számára, amely még nem hoz állandó bevételt.
A CRISPR Therapeutics részvény vásárolható?
Sok befektető számára a CRISPR Therapeutics részvényei túl kockázatosak ahhoz, hogy ezen a ponton mérlegeljék. Nincs garancia arra, hogy génszerkesztő terápiái sikeresek lesznek. Számos lehetséges problémát azonosítottak a CRISPR-Cas9 kapcsán, és több is lehet. Az állomány minden bizonnyal rögös lesz, mivel a CRISPR mögötti tudomány jobban kidolgozott.
Másrészt az agresszív befektetők minden bizonnyal találhatnak kedvetekre valót ebben a biotechnológiai részvényben. A CRISPR Therapeutics vezető szerepet tölt be a béta-talaszémia és a sarlósejtes betegség génszerkesztő terápiáinak fejlesztésében. Jelenleg egyetlen más biotechnológia sem alkalmaz CRISPR-alapú megközelítést az Ia glikogén tárolási betegség és a súlyos kombinált immunhiány kezelésére. Ha a CRISPR Therapeutics által megcélzott ritka betegségek közül csak egyet sikerül kezelni, a részvény sokkal többet érhet, mint a jelenlegi, 3 milliárd dollár körüli piaci kapitalizáció.
Ennek a részvénynek a megvásárlása határozottan spekulatív játék. Véleményem szerint azonban egy kis pozíció megvásárlása a CRISPR Therapeuticsnál jó módszer lehet azoknak a befektetőknek, akik nem félnek jelentős kockázatot vállalni, hogy a génszerkesztés ígéretére fogadjanak. Ez egy olyan fogadás, amely eddig bőven megtérült.
