Befektetés

Útmutató a cink-ujj (ZFN) génszerkesztésbe való befektetéshez

Világszerte 350 millió ember szenved ritka betegségben, és ezeknek a betegségeknek körülbelül 80%-át, beleértve a cisztás fibrózist is, hibás gének okozzák. A legtöbb esetben a genetikai rendellenességek nem rendelkeznek hatékony kezelési lehetőségekkel. De ez megváltozhat a genomszerkesztési megközelítések fejlődésének köszönhetően, beleértve a TALEN-t, CRISPR / Cas9 , és a legrégebbi és legtöbbet kutatott megközelítés: a cink-ujj nukleáz (ZFN).

A cink-ujj génszerkesztését az 1990-es évek közepe óta fejlesztik, és már humán klinikai vizsgálatokban is értékelik. A cink-ujj technológia áttörést jelentő kezeléseket eredményez, amelyek életek százmillióit menthetik meg? Olvassa el, hogy megtudja, hogyan működik ez a génszerkesztési technika, és megtudhatja, hogy melyik egészségügyi állomány a legtöbbet profitálhat a sikeréből.

Először is, mi az a génszerkesztés?

D eoxiribo N ucleic NAK NEK A cid (DNS) egy önreprodukáló anyag, amely szinte minden élő szervezetben megtalálható. Ez a kromoszómák fő alkotóeleme, és hordozza azokat a genetikai információkat, amelyek szükségesek olyan fehérjék felépítéséhez, amelyek élő sejteket, szöveteket és szerveket hozhatnak létre, és amelyek elősegítik testünk megfelelő működését.



Egy laborköpenyes kutató az egyik kezében kettős hélixet tart, míg a másik kezében ollóval levágott belőle egy DNS-darabot.

KÉPFORRÁS: GETTY IMAGES.

Néha a DNS egy vagy több mutációja olyan genetikai kódot eredményezhet, amely a fehérjék túl- vagy alultermelését eredményezi. Ha ez megtörténik, ez több ezer genetikai betegség vagy rendellenesség egyikét eredményezheti, amelyek közül sok legyengít vagy életveszélyes.



tíz legjobb részvény, amelyet most vásárolhat

A génszerkesztés során a kutatók azt remélik, hogy bizonyos DNS-darabok törlésével, módosításával vagy cseréjével kijavítják ezeket a mutációkat, hogy a fehérjék megfelelően épülhessenek fel. Ha sikeresek, a génszerkesztési terápiák funkcionális gyógymódot kínálhatnak a genetikai rendellenességekkel küzdő betegek számára.

Jelenleg a génszerkesztési kutatások a génszerkesztés három típusára összpontosítanak: a klaszterezett, szabályosan elhelyezkedő, rövid palindrom ismétlődésekre/CRISPR-asszociált proteinre (CRISPR/Cas9), transzkripciós aktivátorszerű effektor-nukleázokra (TALEN) és ZFN-re.

hosszú lejáratú eszközök a mérlegben

Ez a három megközelítés különbözik egymástól, de mindegyik egy tervezett nukleáz használatát foglalja magában, amelyet egy pontos helyre irányítanak a szerkesztéshez. Ha a génszerkesztésre gondolunk, hasznos lehet, ha a nukleázt egy ollóként, a vezetőt pedig pontokként ábrázolja egy építőpapíron, amely megmutatja, hogy hol kell vágni.



Amikor a genetikai kód egy hibás darabját levágják, hogy a DNS mindkét szálában törés keletkezzen, a szervezet természetes javítórendszere rögzíti a sérült DNS-t. Ha egy új genetikai információ nem pótolja a levágottakat, akkor a nem homológ végcsatlakozásnak (NHEJ) nevezett folyamat újra összekapcsolja a levágott végeket. Ez a javítási folyamat hibás, és gyakran olyan mutációkat eredményez, amelyek leállítják a gén aktivitását. Ha azonban egy új genetikai információ váltja fel azt, ami kimaradt, akkor a javítási munkákat egy kevésbé elterjedt folyamat, az úgynevezett homológia irányított javítás vagy HDR végzi. Amikor ez megtörténik, a rögzített DNS sablonként szolgál, amelyet a HDR másol.

A génszerkesztés korlátai és kockázatai

Bármilyen izgalmasnak is hangzik a génszerkesztés, látni kell, hogy a génszerkesztést hatékonyan és biztonságosan lehet-e elvégezni emberekben, és hogy az egyik génszerkesztési megközelítés jobb-e, mint a másik.

A hibás DNS kivágása és a javítások beillesztése nem egyszerű. A javítást igénylő DNS megfelelő darabjának azonosítása egy kihívás, és nehéz egy nukleázt úgy megtervezni, hogy az csak a kívánt DNS-darabot célozza meg. A DNS specifikus szekvenciái gyakran sok helyen megtalálhatók az emberi testben, és a pontos hely megcélzása nehéz feladat, hogy elkerüljük a céltól eltérő levágást, amely problémákat okozhat. Ezenkívül nem egyszerű a nem kívánt módosítások nyomon követése sem, amelyek a nem célzott szerkesztések miatt következhetnek be.

Azt sem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy sok genetikai rendellenességet több mutáció okoz. Ennek eredményeként a több hibás DNS-darabot egyidejűleg rögzítő génszerkesztési terápiák létrehozásának bonyolultsága anélkül, hogy növelné a nem szándékos szerkesztések kockázatát, azt jelentheti, hogy hosszú időbe telik, amíg a génszerkesztést alkalmazzák ezekben a genetikai rendellenességekben.

Hogyan működik a ZFN

A ZFN cink-ujj DNS-kötő fehérjéket (ZFP) használ, hogy a Fok1 néven ismert vágóenzimet a kívánt szerkeszteni kívánt DNS-darabhoz irányítsa.

1. ÁBRA KÉPFORRÁS: SANGAMO THERAPEUTICS.

A cink-ujj fehérjék mindegyike körülbelül három DNS-bázishoz képes kötődni, ami azt jelenti, hogy a kutatók ezek különféle kombinációit használhatják különböző DNS-szekvenciák pontos megcélzására és kötődésére. Például hat cinkujj kombinálása lehetővé teszi egy 18 bázisból álló szekvencia megcélzását.

A kettős szálú DNS megszakítása érdekében két ZFN-t hozunk létre, amelyek mindegyike tartalmazza a Fok1 vágóenzim felét. Miután a ZFN-ek a DNS-hez kötődnek a szerkesztendő DNS-darab mindkét oldalán, a Fok1 két fele egyesül vagy dimerizálódik, hogy a két cink-ujj fehérjekészlet között vágást hozzon létre (lásd az 1. ábrát).

Mennyiben különbözik a ZFN a CRISPR és a TALEN génszerkesztésétől

A ZFN-től eltérően a CRISPR technológia az adaptív immunitás bakteriális formájából ered, amely természetes folyamat az idegen betolakodók leküzdésére és felismerésére. A behatoló vírus töredékeit a CRISPR tárolja, majd rövid RNS-szekvenciákká alakítják át, egy hírvivővé, amely a DNS-ben tárolt információkat fehérjékké alakítja. Ez segít a baktériumoknak felismerni ezeket a betolakodókat, ha visszatérnek. Ha egy vírus visszatér, akkor a CRISPR rendszer CRISPR-hez kapcsolódó fehérjéket (Cas) hoz létre, amelyek feldarabolják a vírus DNS-ét és elpusztítják azt. A génszerkesztési kutatás során a CRISPR-t úgy alakították ki, hogy egy meghatározott DNS-bázisszekvenciát észleljen egy szerkesztéshez, a Cas9 pedig a szükséges DNS-vágás elvégzéséhez.

mikor vásárolhatok snapchat részvényt

A TAL effektorok (TALE) olyan fehérjék, amelyeket a Xanthomonas néven ismert növényi baktériumok hoznak létre, hogy megfertőzzék a növényi sejteket, hogy érzékenyebbek legyenek az invázióra. A TALEN-ben a TALE-ben lévő monomereket, nem pedig a cink ujjfehérjéket úgy alakítják ki, hogy a vágóenzimet, a Fok1-et a szerkeszteni kívánt DNS-szekvenciához irányítsák.

Egy üzletember, aki egy kettős spirált tart a tenyerében.

KÉPFORRÁS: GETTY IMAGES.

A génszerkesztő állomány, amely a ZFN előnyeit élvezheti

Eltekintve a kutatókat ZFN-ekkel ellátni tudó cégektől, mint pl Sigma-Aldrich , amely a német tulajdonban van Merck KGaA , a ZFN-ek ígéretébe való befektetés fő módja a klinikai szakaszban lévő biotechnológiai vállalaton keresztül Sangamo Therapeutics (NASDAQ: SGMO), amely lényegében sarokba szorította a piacot a ZFN génszerkesztéshez kapcsolódó szellemi tulajdon terén.

A Sangamo Therapeutics 1995-ös megalakulása óta a ZFN-kutatás élvonalában van, és a ZFN génszerkesztő terápiáinak sorozata már előrehaladt a laboratóriumi preklinikai kutatásoktól az embereken végzett kísérletekig. A humán kísérletek általában kis 1. fázisú kísérletekkel kezdődnek, hogy meghatározzák az adagolást és a kezdeti biztonságot. Ezután valamivel nagyobb, 2. fázisú vizsgálatokba lépnek, amelyek a biztonságosságról és hatásosságról tájékoztatják a kutatókat, mielőtt végül belépnének a 3. fázisú vizsgálatokba, ahol a hatékonyságot és biztonságosságot sok embernél értékelik.

A Sangamo Therapeutics esetében a legfejlettebb ZFN génszerkesztési kísérlet az MPS II, vagyis a Hunter-szindróma 1/2 fázisú kombinációs kísérlete.

kis könyv, amely veri a piacot

A Hunter-szindróma egy ritka genetikai betegség, amelyet egy olyan genetikai mutáció okoz, amely megakadályozza a glükózaminoglikánok (GAG) lebomlását, a sejtnövekedés szempontjából fontos összetett cukor. Ahogy a GAG-ok felhalmozódnak a szervezetben, a Hunter-szindrómás betegek tartós, progresszív károsodást szenvedhetnek a megjelenésben, a szellemi fejlődésben és a szervfunkciókban. A Sangamo-féle ZFN megkísérli korrigálni az éhségszindrómát a szervezeten belül azáltal, hogy a ZFN segítségével beilleszti a májba a GAG-okat lebontó enzimet termelő gén normálisan működő másolatát.

A Sangamo Therapeutics a ZFN génszerkesztési módszerek korábbi szakaszában is folytat kutatásokat, amelyek egy napon segíthetnek a hemofília B-ben és MPS I-ben vagy Hurler-szindrómában szenvedő betegeknek, és a ZFN technológiát használja a vérbetegségek, a béta-talaszémia és a sarlósejtes betegség kezelésére.

Ráadásul együttműködve Pfizer (NYSE: PFE)A Sangamo Therapeutics korai fázisú 1/2-próbát végez az SB-525-tel A hemofíliában, egy genetikai rendellenességben, amelyet a XIII-as faktor, a véralvadást megfelelően segítő speciális fehérje termelésének képtelensége okoz. Az SB-525 azt reméli, hogy a májban VIII-as faktort képes előállítani mesterséges vírusvektorok vagy olyan eszközök segítségével, amelyek elősegítik a genetikai anyag sejtbe juttatását.

Bár ez nem egy ZFN-génszerkesztési megközelítés, a Pfizer nemrégiben kiterjesztett kapcsolata a Sangamo Therapeutics-szal, beleértve a ZFN kutatását az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), egy progresszív neurodegeneratív betegség és a frontotemporális lebeny degeneráció, a progresszív idegvesztés által okozott demencia egy fajtája miatt. Ebben a megállapodásban Sangamo 12 millió dollár készpénzes kifizetést kapott előre. Ezenkívül akár 150 millió dollárt is beszedhet különböző mérföldkő kifizetések formájában, valamint többszintű jogdíjakat az eladások után, ha ezek a ZFN-megoldások valaha is kereskedelmi forgalomba kerülnek.

a most megvásárolható legjobb részvények

A Sangamo Therapeutics is együttműködést kötött vele Gileád Tudományok (NASDAQ:GILD)olyan ZFN-megközelítéseken dolgozni, amelyek javíthatják a rákkezelést. Az üzlet részeként a Sangamo 150 millió dollár előleget kapott a Gilead Sciencestől, és akár 3,01 milliárd dollárt is kaphat potenciális mérföldkövekként. Ha az együttműködésből származó bármely terápia jóváhagyást nyer, akkor a Sangamo többszintű jogdíjat kap a jövőbeni eladások után.

Ezek az együttműködési projektek különösen fontosak a Sangamo Therapeutics számára, mert értékes finanszírozási forrást, kutatási szakértelmet biztosítanak számára, és potenciálisan lehetőséget kínálnak a terápiák kereskedelmi forgalomba hozatalának felgyorsítására, amelyek végül megkapják a hatósági jóváhagyást.

A legfontosabb fejlemények, amelyeket figyelni kell

Talán a ZFN legnagyobb előnye a CRISPR/Cas9-hez és a TALEN-hez képest az, hogy a legmesszebb van a próbaverziókban; azonban a ZFN-nek vannak hátrányai a többi megközelítéshez képest, amelyeket nem szabad figyelmen kívül hagyni.

Pontosabban, a ZFN-ek fejlesztése rendkívül bonyolult – és ez azt jelenti, hogy hosszabb időt vesz igénybe és többe kerül megtervezésük. A CRISPR/Cas9-ről széles körben úgy tekintenek, mint a ZFN-nél és a TALEN-nél gyorsabban és olcsóbban megtervezhető, és ennek az előnynek köszönhetően számos kutatás folyik, amely lehetővé teheti, hogy a CRISPR/Cas9 bezárja a lemaradást a ZFN-el szemben.

A Sangamo Therapeutics MPS II kísérletének kezdeti eredményei a ZFN kutatás legfontosabb közelgő fejlesztése. A cég várhatóan 2018-ban kezdi meg az MPS II-es betegek adatainak jelentését, és ha az eredmények jók lesznek, akkor ez nagyban hozzájárulna a ZFN génszerkesztés hatékonyságának és biztonságosságának validálásához. A pozitív adatok azt is segítenék a ZFN-nek, hogy megőrizze előnyét a CRISPR-rel és a TALEN-nel szemben.

Tehát érdemes befektetni a ZFN génszerkesztő technológiájába?

A genetikai kód átírása a genetikai rendellenességek javítása érdekében átalakíthatja a betegellátást, és kezelhetővé alakíthatja az életveszélyes betegségeket. Tekintettel arra, hogy több mint 6000 genetikai rendellenesség van, amelyek több száz millió embert érintenek világszerte, a ZFN génszerkesztésével kapcsolatos potenciális kereskedelmi lehetőségek hatalmasak. Mindazonáltal még várni kell, hogy a ZFN jobb megközelítés-e, mint a CRISPR/Cas9 vagy a TALEN, ezért a befektetőknek némi optimizmusukat kordában kell tartaniuk, amíg az emberekre vonatkozó adatok meg nem erősítik a ZFN hatékonyságát és biztonságát.



^