Világszerte 350 millió ember szenved ritka betegségben, és ezeknek a betegségeknek körülbelül 80%-át, beleértve a cisztás fibrózist is, hibás gének okozzák. A legtöbb esetben a genetikai rendellenességek nem rendelkeznek hatékony kezelési lehetőségekkel. De ez megváltozhat a genomszerkesztési megközelítések fejlődésének köszönhetően, beleértve a TALEN-t, CRISPR / Cas9 , és a legrégebbi és legtöbbet kutatott megközelítés: a cink-ujj nukleáz (ZFN).
A cink-ujj génszerkesztését az 1990-es évek közepe óta fejlesztik, és már humán klinikai vizsgálatokban is értékelik. A cink-ujj technológia áttörést jelentő kezeléseket eredményez, amelyek életek százmillióit menthetik meg? Olvassa el, hogy megtudja, hogyan működik ez a génszerkesztési technika, és megtudhatja, hogy melyik egészségügyi állomány a legtöbbet profitálhat a sikeréből.
Először is, mi az a génszerkesztés?
D eoxiribo N ucleic NAK NEK A cid (DNS) egy önreprodukáló anyag, amely szinte minden élő szervezetben megtalálható. Ez a kromoszómák fő alkotóeleme, és hordozza azokat a genetikai információkat, amelyek szükségesek olyan fehérjék felépítéséhez, amelyek élő sejteket, szöveteket és szerveket hozhatnak létre, és amelyek elősegítik testünk megfelelő működését.
KÉPFORRÁS: GETTY IMAGES.
Néha a DNS egy vagy több mutációja olyan genetikai kódot eredményezhet, amely a fehérjék túl- vagy alultermelését eredményezi. Ha ez megtörténik, ez több ezer genetikai betegség vagy rendellenesség egyikét eredményezheti, amelyek közül sok legyengít vagy életveszélyes.
tíz legjobb részvény, amelyet most vásárolhat
A génszerkesztés során a kutatók azt remélik, hogy bizonyos DNS-darabok törlésével, módosításával vagy cseréjével kijavítják ezeket a mutációkat, hogy a fehérjék megfelelően épülhessenek fel. Ha sikeresek, a génszerkesztési terápiák funkcionális gyógymódot kínálhatnak a genetikai rendellenességekkel küzdő betegek számára.
Jelenleg a génszerkesztési kutatások a génszerkesztés három típusára összpontosítanak: a klaszterezett, szabályosan elhelyezkedő, rövid palindrom ismétlődésekre/CRISPR-asszociált proteinre (CRISPR/Cas9), transzkripciós aktivátorszerű effektor-nukleázokra (TALEN) és ZFN-re.
hosszú lejáratú eszközök a mérlegben
Ez a három megközelítés különbözik egymástól, de mindegyik egy tervezett nukleáz használatát foglalja magában, amelyet egy pontos helyre irányítanak a szerkesztéshez. Ha a génszerkesztésre gondolunk, hasznos lehet, ha a nukleázt egy ollóként, a vezetőt pedig pontokként ábrázolja egy építőpapíron, amely megmutatja, hogy hol kell vágni.
Amikor a genetikai kód egy hibás darabját levágják, hogy a DNS mindkét szálában törés keletkezzen, a szervezet természetes javítórendszere rögzíti a sérült DNS-t. Ha egy új genetikai információ nem pótolja a levágottakat, akkor a nem homológ végcsatlakozásnak (NHEJ) nevezett folyamat újra összekapcsolja a levágott végeket. Ez a javítási folyamat hibás, és gyakran olyan mutációkat eredményez, amelyek leállítják a gén aktivitását. Ha azonban egy új genetikai információ váltja fel azt, ami kimaradt, akkor a javítási munkákat egy kevésbé elterjedt folyamat, az úgynevezett homológia irányított javítás vagy HDR végzi. Amikor ez megtörténik, a rögzített DNS sablonként szolgál, amelyet a HDR másol.
A génszerkesztés korlátai és kockázatai
Bármilyen izgalmasnak is hangzik a génszerkesztés, látni kell, hogy a génszerkesztést hatékonyan és biztonságosan lehet-e elvégezni emberekben, és hogy az egyik génszerkesztési megközelítés jobb-e, mint a másik.
A hibás DNS kivágása és a javítások beillesztése nem egyszerű. A javítást igénylő DNS megfelelő darabjának azonosítása egy kihívás, és nehéz egy nukleázt úgy megtervezni, hogy az csak a kívánt DNS-darabot célozza meg. A DNS specifikus szekvenciái gyakran sok helyen megtalálhatók az emberi testben, és a pontos hely megcélzása nehéz feladat, hogy elkerüljük a céltól eltérő levágást, amely problémákat okozhat. Ezenkívül nem egyszerű a nem kívánt módosítások nyomon követése sem, amelyek a nem célzott szerkesztések miatt következhetnek be.
Azt sem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy sok genetikai rendellenességet több mutáció okoz. Ennek eredményeként a több hibás DNS-darabot egyidejűleg rögzítő génszerkesztési terápiák létrehozásának bonyolultsága anélkül, hogy növelné a nem szándékos szerkesztések kockázatát, azt jelentheti, hogy hosszú időbe telik, amíg a génszerkesztést alkalmazzák ezekben a genetikai rendellenességekben.
Hogyan működik a ZFN
A ZFN cink-ujj DNS-kötő fehérjéket (ZFP) használ, hogy a Fok1 néven ismert vágóenzimet a kívánt szerkeszteni kívánt DNS-darabhoz irányítsa.
1. ÁBRA KÉPFORRÁS: SANGAMO THERAPEUTICS.
A cink-ujj fehérjék mindegyike körülbelül három DNS-bázishoz képes kötődni, ami azt jelenti, hogy a kutatók ezek különféle kombinációit használhatják különböző DNS-szekvenciák pontos megcélzására és kötődésére. Például hat cinkujj kombinálása lehetővé teszi egy 18 bázisból álló szekvencia megcélzását.
A kettős szálú DNS megszakítása érdekében két ZFN-t hozunk létre, amelyek mindegyike tartalmazza a Fok1 vágóenzim felét. Miután a ZFN-ek a DNS-hez kötődnek a szerkesztendő DNS-darab mindkét oldalán, a Fok1 két fele egyesül vagy dimerizálódik, hogy a két cink-ujj fehérjekészlet között vágást hozzon létre (lásd az 1. ábrát).
Mennyiben különbözik a ZFN a CRISPR és a TALEN génszerkesztésétől
A ZFN-től eltérően a CRISPR technológia az adaptív immunitás bakteriális formájából ered, amely természetes folyamat az idegen betolakodók leküzdésére és felismerésére. A behatoló vírus töredékeit a CRISPR tárolja, majd rövid RNS-szekvenciákká alakítják át, egy hírvivővé, amely a DNS-ben tárolt információkat fehérjékké alakítja. Ez segít a baktériumoknak felismerni ezeket a betolakodókat, ha visszatérnek. Ha egy vírus visszatér, akkor a CRISPR rendszer CRISPR-hez kapcsolódó fehérjéket (Cas) hoz létre, amelyek feldarabolják a vírus DNS-ét és elpusztítják azt. A génszerkesztési kutatás során a CRISPR-t úgy alakították ki, hogy egy meghatározott DNS-bázisszekvenciát észleljen egy szerkesztéshez, a Cas9 pedig a szükséges DNS-vágás elvégzéséhez.
mikor vásárolhatok snapchat részvényt
A TAL effektorok (TALE) olyan fehérjék, amelyeket a Xanthomonas néven ismert növényi baktériumok hoznak létre, hogy megfertőzzék a növényi sejteket, hogy érzékenyebbek legyenek az invázióra. A TALEN-ben a TALE-ben lévő monomereket, nem pedig a cink ujjfehérjéket úgy alakítják ki, hogy a vágóenzimet, a Fok1-et a szerkeszteni kívánt DNS-szekvenciához irányítsák.
KÉPFORRÁS: GETTY IMAGES.
A génszerkesztő állomány, amely a ZFN előnyeit élvezheti
Eltekintve a kutatókat ZFN-ekkel ellátni tudó cégektől, mint pl Sigma-Aldrich , amely a német tulajdonban van Merck KGaA , a ZFN-ek ígéretébe való befektetés fő módja a klinikai szakaszban lévő biotechnológiai vállalaton keresztül Sangamo Therapeutics (NASDAQ: SGMO), amely lényegében sarokba szorította a piacot a ZFN génszerkesztéshez kapcsolódó szellemi tulajdon terén.
A Sangamo Therapeutics 1995-ös megalakulása óta a ZFN-kutatás élvonalában van, és a ZFN génszerkesztő terápiáinak sorozata már előrehaladt a laboratóriumi preklinikai kutatásoktól az embereken végzett kísérletekig. A humán kísérletek általában kis 1. fázisú kísérletekkel kezdődnek, hogy meghatározzák az adagolást és a kezdeti biztonságot. Ezután valamivel nagyobb, 2. fázisú vizsgálatokba lépnek, amelyek a biztonságosságról és hatásosságról tájékoztatják a kutatókat, mielőtt végül belépnének a 3. fázisú vizsgálatokba, ahol a hatékonyságot és biztonságosságot sok embernél értékelik.
A Sangamo Therapeutics esetében a legfejlettebb ZFN génszerkesztési kísérlet az MPS II, vagyis a Hunter-szindróma 1/2 fázisú kombinációs kísérlete.
kis könyv, amely veri a piacot
A Hunter-szindróma egy ritka genetikai betegség, amelyet egy olyan genetikai mutáció okoz, amely megakadályozza a glükózaminoglikánok (GAG) lebomlását, a sejtnövekedés szempontjából fontos összetett cukor. Ahogy a GAG-ok felhalmozódnak a szervezetben, a Hunter-szindrómás betegek tartós, progresszív károsodást szenvedhetnek a megjelenésben, a szellemi fejlődésben és a szervfunkciókban. A Sangamo-féle ZFN megkísérli korrigálni az éhségszindrómát a szervezeten belül azáltal, hogy a ZFN segítségével beilleszti a májba a GAG-okat lebontó enzimet termelő gén normálisan működő másolatát.
A Sangamo Therapeutics a ZFN génszerkesztési módszerek korábbi szakaszában is folytat kutatásokat, amelyek egy napon segíthetnek a hemofília B-ben és MPS I-ben vagy Hurler-szindrómában szenvedő betegeknek, és a ZFN technológiát használja a vérbetegségek, a béta-talaszémia és a sarlósejtes betegség kezelésére.
Ráadásul együttműködve Pfizer (NYSE: PFE)A Sangamo Therapeutics korai fázisú 1/2-próbát végez az SB-525-tel A hemofíliában, egy genetikai rendellenességben, amelyet a XIII-as faktor, a véralvadást megfelelően segítő speciális fehérje termelésének képtelensége okoz. Az SB-525 azt reméli, hogy a májban VIII-as faktort képes előállítani mesterséges vírusvektorok vagy olyan eszközök segítségével, amelyek elősegítik a genetikai anyag sejtbe juttatását.
Bár ez nem egy ZFN-génszerkesztési megközelítés, a Pfizer nemrégiben kiterjesztett kapcsolata a Sangamo Therapeutics-szal, beleértve a ZFN kutatását az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), egy progresszív neurodegeneratív betegség és a frontotemporális lebeny degeneráció, a progresszív idegvesztés által okozott demencia egy fajtája miatt. Ebben a megállapodásban Sangamo 12 millió dollár készpénzes kifizetést kapott előre. Ezenkívül akár 150 millió dollárt is beszedhet különböző mérföldkő kifizetések formájában, valamint többszintű jogdíjakat az eladások után, ha ezek a ZFN-megoldások valaha is kereskedelmi forgalomba kerülnek.
a most megvásárolható legjobb részvények
A Sangamo Therapeutics is együttműködést kötött vele Gileád Tudományok (NASDAQ:GILD)olyan ZFN-megközelítéseken dolgozni, amelyek javíthatják a rákkezelést. Az üzlet részeként a Sangamo 150 millió dollár előleget kapott a Gilead Sciencestől, és akár 3,01 milliárd dollárt is kaphat potenciális mérföldkövekként. Ha az együttműködésből származó bármely terápia jóváhagyást nyer, akkor a Sangamo többszintű jogdíjat kap a jövőbeni eladások után.
Ezek az együttműködési projektek különösen fontosak a Sangamo Therapeutics számára, mert értékes finanszírozási forrást, kutatási szakértelmet biztosítanak számára, és potenciálisan lehetőséget kínálnak a terápiák kereskedelmi forgalomba hozatalának felgyorsítására, amelyek végül megkapják a hatósági jóváhagyást.
A legfontosabb fejlemények, amelyeket figyelni kell
Talán a ZFN legnagyobb előnye a CRISPR/Cas9-hez és a TALEN-hez képest az, hogy a legmesszebb van a próbaverziókban; azonban a ZFN-nek vannak hátrányai a többi megközelítéshez képest, amelyeket nem szabad figyelmen kívül hagyni.
Pontosabban, a ZFN-ek fejlesztése rendkívül bonyolult – és ez azt jelenti, hogy hosszabb időt vesz igénybe és többe kerül megtervezésük. A CRISPR/Cas9-ről széles körben úgy tekintenek, mint a ZFN-nél és a TALEN-nél gyorsabban és olcsóbban megtervezhető, és ennek az előnynek köszönhetően számos kutatás folyik, amely lehetővé teheti, hogy a CRISPR/Cas9 bezárja a lemaradást a ZFN-el szemben.
A Sangamo Therapeutics MPS II kísérletének kezdeti eredményei a ZFN kutatás legfontosabb közelgő fejlesztése. A cég várhatóan 2018-ban kezdi meg az MPS II-es betegek adatainak jelentését, és ha az eredmények jók lesznek, akkor ez nagyban hozzájárulna a ZFN génszerkesztés hatékonyságának és biztonságosságának validálásához. A pozitív adatok azt is segítenék a ZFN-nek, hogy megőrizze előnyét a CRISPR-rel és a TALEN-nel szemben.
Tehát érdemes befektetni a ZFN génszerkesztő technológiájába?
A genetikai kód átírása a genetikai rendellenességek javítása érdekében átalakíthatja a betegellátást, és kezelhetővé alakíthatja az életveszélyes betegségeket. Tekintettel arra, hogy több mint 6000 genetikai rendellenesség van, amelyek több száz millió embert érintenek világszerte, a ZFN génszerkesztésével kapcsolatos potenciális kereskedelmi lehetőségek hatalmasak. Mindazonáltal még várni kell, hogy a ZFN jobb megközelítés-e, mint a CRISPR/Cas9 vagy a TALEN, ezért a befektetőknek némi optimizmusukat kordában kell tartaniuk, amíg az emberekre vonatkozó adatok meg nem erősítik a ZFN hatékonyságát és biztonságát.
